Ellen Pompeo voit le jour le 10 novembre 1969, à Everett, au Massachusetts, aux États-Unis. Sa mère décède alors qu'elle n'est âgée que de 4 ans. Ellen est la cadette d’une famille de six enfants, tous ses frères et sœurs étant âgés d'au moins huit ans de plus qu'elle.
Découverte par un agent alors qu'elle était barmaid à New York, Ellen Pompeo fait ses premiers pas dans le métier d'actrice dès 1996 dans des publicités. Après quelques figurations au cinéma, elle obtient un rôle de guest-star dans la série New York District (2000). Déterminée à prendre au sérieux sa carrière d'actrice, elle s'installe à Los Angeles et multiplie les petits rôles sur petit et grand écran.Ellen Pompeo obtient un début de reconnaissance en 2002 lorsque Brad Silberling lui offre un rôle majeur dans le drame Moonlight mettant en vedette Susan Sarandon, Jake Gyllenhaal et Dustin Hoffman. Sa performance est appréciée par la critique. En 2002, elle enchaîne avec Arrête-moi si tu peux, où elle joue l'une des conquêtes du personnage de Leonardo DiCaprio. L'année suivante elle obtient un petit rôle dans Daredevil, ainsi que dans la comédie Old School.
En 2004, l'actrice de 35 ans revient à la télévision en participant à un épisode de l'ultime saison de Friends. La consécration arrive quelques mois plus tard lorsque Ellen Pompeo devient l'héroïne de la nouvelle série médicale Grey's Anatomy, énorme succès sur ABC. Elle prête ses traits à Meredith Grey, une jeune interne fragile et déterminée qui tente de faire ses preuves au Seattle Grace Hospital.
Côté sentimental, la belle actrice fréquente depuis quelques années un producteur de musique, Christophe Ivery avec qui elle s'est fiancé dernièrement.